Nová éra bisfosfonátů v léčbě kostních metastáz

Medical Tribune 28/2008
vydáno: 06.10.2008
stránka: C4autor: MUDr. Zdeněk Mechl, CSc.
________________________________________________________________

Kosti jsou nejčastějším místem metastáz solidních nádorů, především karcinomu prsu a prostaty. Postižení kostními metastázami je pro nemocného devastující a pro lékaře signalizuje inkurabilitu onemocnění. Následky metastatického postižení jsou bolesti, poruchy krvetvorby, patologické zlomeniny, míšní komprese, hyperkalcémie, ale především zhoršená kvalita života a zkrácení přežití.
Cílem paliativní léčby je zmírnění bolesti, zachování funkční nezávislosti a zlepšení kvality života pacienta oddálením a prevencí vzniku dalších kostních událostí. Paliativní léčba kostních metastáz je tradičně multidisciplinární. Zahrnuje radioterapii/radionuklidy, endokrinní léčbu, ortopedické intervence, podávání chemoterapie a analgetik. Více pozornosti je v současné době věnováno specifické léčbě – inhibici funkce kostních buněk bisfosfonáty.

Bisfosfonáty (BF) jsou syntetická analoga pyrofosfátu, přirozeného regulátoru kostního metabolismu, který se nachází v kostní matrix.

Dusíkaté bisfosfonáty inhibují apoptózu osteoklastů i diferenciaci jejich prekursorů.

Primárním farmakodynamickým účinkem všech dusíkatých bisfosfonátů je

• útlum kostní resorpce cestou inhibice aktivity
• maturace a přežití osteoklastů

Bisfosfonáty jsou metabolizovány v kostech a v místech aktivního kostního metabolismu inhibují aktivitu osteoklastů a jejich přežití, a tím redukují osteoklasty zprostředkovanou kostní resorpci. Proto se léčba bisfosfonáty soustřeďuje na prevence kostní morbidity, zmírnění kostních bolestí, prevenci a léčbu hyperkalcémie, zachování funkční nezávislosti a prodloužení doby do vzniku první kostní události.

Syntéza bisfosfonátů se datuje od roku 1865. Bisfosfonáty (původně zvané difosfonáty) byly tehdy používány jako hnojivo nebo barvivo v textilním průmyslu. První zprávy o klinickém použití se datují koncem 70. let minulého století. Účinky bisfosfonátů byly ověřeny v léčbě kostních metastáz u karcinomu prsu a prostaty a jejich podání bylo v praxi upřesněno řadou doporučení (z roku 2000, 2003 a 2005).

V posledních letech dochází k novým zjištěním, která významně rozšiřují indikace BF. Jsou to zejména nové informace o protinádorovém účinku, použití bisfosfonátů v prevenci recidiv a adjuvantním podání, synergismus s některými cytostatiky. Tímto dochází k trendu přesunu bisfosfonátů z paliativní fáze do fáze kurativní.
Konsensus o použití bisfosfonátů u solidních nádorů
V roce 2007 došlo k významnému kroku, když skupina 19 expertů z Evropy a USA vypracovala konsensus o použití bisfosfonátů u solidních nádorů. Záměrem těchto směrnic je podat přehled o současných důkazech účinnosti bisfosfonátů v léčbě kostních metastáz u solidních nádorů a upřesnit jejich účelné podání.
Souhrn doporučení panelu

Pro léčbu metastatického kostního postižení u karcinomu prsu jsou doporučeny dusíkaté bisfosfonáty (zoledronát, ibandronát, pamidronát). Upřednostňuje se intravenózní podání, perorální forma se může zvážit pouze v případě nemožnosti pravidelných návštěv ve zdravotnickém zařízení.

Kosti jsou typickým místem metastáz u karcinomu prostaty.

Zoledronát redukuje a oddaluje výskyt kostních událostí. Jiné bisfosfonáty neprokázaly vliv na kostní události u pacientů s karcinomem prostaty metastazujícím do kostí.

U pacientů s karcinomem plic, ledvin a dalšími solidními nádory, zoledronát prokazatelně snižuje výskyt kostních událostí.

Před zahájením podání zoledronátu je nutno zvážit celkový stav pacienta a jeho očekávanou délku přežití.
Při volbě způsobu podání se panel odborníků přiklání k intravenózním formám, které umožňují lépe dodržovat léčebný režim. U pacientek s karcinomem prsu, které nemohou dojíždět do zdravotnického zařízení, je možné zvolit perorální formu bisfosfonátu. Vyžaduje to ovšem preventivní opatření k zajištění dostatečné absorpce a zmírnění gastrointestinálních obtíží. Častou příčinou nedostatečných klinických výsledků u perorálních forem je nedodržování zásad užívání léku, předepsaných dávek a nízká absorpce.
Panel odborníků doporučuje zahájit podání BF co nejdříve po zjištění kostních metastáz, a to i v případě, že jsou asymptomatické. Bylo prokázáno, že právě u těchto pacientů je podání BF nejúčinnější. Bisfosfonáty mají být podávány nejméně po dobu dvou let, a to i v případě výskytu kostní události. Další podání závisí na individuálním zvážení situace pacienta.
V léčbě metastatického kostního postižení jsou BF dobře tolerovány, s velmi nízkým výskytem nežádoucích účinků. Nejčastější jsou krátkodobé projevy flu-like syndromu při zahájení léčby. Projevům ledvinného postižení lze předcházet pravidelným sledováním kreatininu (zoledronát, pamidronát, ibandronát). Osteonekróza čelisti je vzácná, ale závažná komplikace. U postižených často předcházela zubní extrakce, jiný dentální zákrok nebo infekce při špatné ústní hygieně. Panel odborníků proto doporučuje, aby před podáním BF bylo provedeno pečlivé zubní vyšetření. Při dodržení preventivních doporučení je pravděpodobnost postižení nižší než jedno procento.

Protinádorový účinek
Pozornost vzbudily první zprávy o možném protinádorovém účinku dusíkatých BF. Studie in vitro hovoří o inhibici adheze nádorových buněk na kostní matrix, redukci růstu metastáz přímou inhibicí farnesyl-difosfát-syntetázy, indukci apoptózy, snížení nádorem indukované osteolýzy, snížení proliferace a životaschopnosti nádorových buněk a angiogenezi.

Údaje z klinických studií o protinádorovém účinku BF jsou zatím omezené. Protinádorový účinek byl dokumentován v prvních menších klinických studiích. Rack a spol. uvádějí studii se 172 pacientkami s karcinomem prsu bez vzdálených metastáz s výskytem izolovaných nádorových buněk v kostní dřeni. Celkem 31 pacientek bylo léčených zoledronátem v dávce 4 mg v měsíčním intervalu po dobu šesti měsíců. Za 39 měsíců byly persistující nádorové buňky zjištěny u 13 % pacientek léčených zoledronátem ve srovnání s 27 % u pacientek v kontrolní skupině. Tyto výsledky prokazují potenciální protinádorové účinky zoledronátu na persistující izolované nádorové buňky.
Mystakidou a spol. provedli randomizovanou studii se zoledronátem u 40 pacientů s různými solidními nádory bez klinicky prokazatelných kostních metastáz. Polovina pacientů dostala zoledronát v dávce 4 mg v měsíčním intervalu. Po roce bylo bez kostních metastáz 60 % pacientů léčených zoledronátem, ve srovnání s pouze 10 % v kontrolní skupině. Výsledky této malé pilotní studie prokazují, že zoledronát kromě účinku na oddálení vzniku kostních metastáz také snižuje morbiditu zapříčiněnou vznikem kostních metastáz.
Zaghloul a spol. referovali na ASCO 2008 o studii 40 pacientů s metastatickým karcinomem močového měchýře. Nemocní byli léčeni radioterapií, poté byl polovině z nich podán zoledronát (4 mg) v měsíčním intervalu po dobu šesti měsíců. Medián doby do vzniku první kostní události byl 115 dní u pacientů léčených zoledronátem, ve srovnání s 56 dny v placebové větvi. Jednoleté přežití bylo 30 ± 10 % v rameni se zoledronátem vs. 5 ± 4 % v kontrolní skupině. Zoledronát snížil výskyt kostních událostí a prodloužil roční přežití u pacientů s karcinomem močového měchýře a kostními metastázami.
V současné době je aktivní řada velkých klinických studií s více než 15 000 pacienty.

Prevence úbytku kostní hmoty
Při účinnější léčbě celé řady nádorových onemocnění se stává problematika kostních komplikací spojených s touto léčbou stále závažnější. Cytostatická terapie má přímý negativní vliv na kostní minerální denzitu, která může kompromitovat kostní integritu a vyústit ve fraktury. Inhibitory aromatázy u postmenopauzálních pacientek s karcinomem prsu nebo adjuvantní terapie tamoxifenem u premenopauzálních pacientek s karcinomem prsu či androgenní deprivační terapie a léčba LHRH způsobují úbytek kostní hmoty se zvýšeným rizikem vzniku osteoporózy a fraktur.
V současné době probíhá pět velkých studií, které sledují účinnost zoledronátu v prevenci úbytku kostní hmoty indukované inhibitory aromatázy nebo vliv zoledronátu na přežití bez známek onemocnění. U premenopauzálních pacientek s karcinomem prsu je to studie ABCSG 12, postmenopauzální pacientky s karcinomem prsu sledují studie Z-FAST, ZO-FAST, E-ZO-FAST a AZURE.
Aktuální výsledky ukazují, že podání kyseliny zoledronové může předcházet úbytku kostní hmoty nebo tento úbytek zpomalit a snížit počet kostních událostí, dokonce prodloužit přežití bez známek onemocnění (DFS). Gnant na ESMO 2008 ve Stockholmu hovoří o tom, že přidáním zoledronátu k hormonální léčbě (anastrozol/tamoxifen) u premenopauzálních pacientek s karcinomem prsu může být zabráněno jedné třetině recidiv.

Nová role pro bisfosfonáty?
Bisfosfonáty snižují, oddalují nebo zabraňují vzniku kostních událostí u solidních nádorů. Nové evropské směrnice pro klinické použití bisfosfonátů jsou založeny na hladině evidence I a II. Jejich záměrem je podat přehled současných důkazů o účinnosti těchto přípravků, způsobu podání, optimální dávce, zahájení a trvání léčby. Také se snaží upřesnit jejich roli v léčbě metastatických i dosud nemetastazujících solidních nádorů. Preklinické a časné klinické údaje potvrzují přímý a nepřímý mechanismus protinádorového účinku zoledronátu. Otevírá se tím nová kapitola – potencionální role bisfosfonátů v cílené terapii a prevenci kostních metastáz.