Nádorové markery

Definice
Jsou to látky, které často vznikají v souvislosti se změněným metabolizmem nádorově transformované buňky, a proto jejich hladiny v přítomnosti malignity výrazně stoupají.
Nádorové markery jsou látky produkované maligními buňkami či organizmem jako odpověď na nádorové bujení. Od látek produkovaných normálními buňkami se liší buď kvalitativně (nádorově specifické, normální buňky je neprodukují) či kvantitativně (s nádory asociované, přítomné i u normálních buněk). Může se jednat o antigeny lokalizované na povrchu membrán, enzymy metabolických drah, či fragmenty cytoplasmatických struktur uvolňované do okolí při zániku buněk. Následně je lze detekovat jako cirkulující látky v krvi či jiných tělních tekutinách.


K čemu je jejich zjišťování potřebné
A) Screening (vyhledávání  nádorových onemocnění)
B) Kontrola efektu terapie
C) Prognóza
D) Dlouhodobé sledování s cílem včasného záchytu progrese onemocnění a generalizace
Ad A) Screening
Kritérii pro screeningový test jsou efektivnost včasného záchytu a správnost screeningového testu (především senzitivita a specificita)
Vzhledem k nízké senzitivitě v časných stádiích nelze vyšetření nádorových markerů doporučit.
Příklad: V současné době se nejeví žádný nádorový marker vhodný pro screening, důvodem je nedostatečná senzitivita při časných stadiích. 

U maligního onemocnění prsu se zvýšené hodnoty nádorového markeru CA 15-3 nacházejí v 9% u stádia I., 19% u stádia II., 38% u stádia III. a 75% u stádia IV.
Zvýšené hodnoty u zdravých byly pozorovány v 5-6% případů, což je specificita 94-95%. 



U maligních onemocnění tlustého střeva je situace obdobná. Při prevalenci 1/1000 a senzitivitě testu 40% při 90% specificitě (10% zdravých má zvýšené hodnoty), obvyklé pro Dukes A a B, bude na 1 zachycený nádor 250 falešně pozitivních testů. CA 19-9 dosahuje ve srovnání s CEA horších výsledků.



Ad B) Kontrola efektu terapie
Pro řadu nádorových onemocnění existují vhodné markery ke kontrole efektu terapie nádorových onemocnění. Je je třeba počítat s falešnou negativitou i pozitivitou v určitém procentu případů.
Příklad: Kontrola efektu terapie pomocí nádorových markerů u maligních onemocnění prsu.
CA 15-3     CEA
Pokles při odpovědi na léčbu       66%          61%
Stabilní při stacionárním stavu    73%          50%
Zvýšení při progresi onemocnění 80%           65%
Je třeba si zde uvědomit, že zhruba ve 34% u CA 15-3 nedojde k poklesu nádorového markeru i při signifikantní odpovědi na léčbu, což by mohlo na podkladě hodnoty CA 15-3 vést k falešnému závěru,
že onemocnění na léčbu nereaguje.
Na druhou stranu poměrně vysoké senzitivity při progresi onemocnění dávají předpoklad k využití této metody v kombinaci s klinickým stavem.



U nádorových onemocnění tlustého střeva je hodnota CEA u metastazujícího onemocnění zvýšena asi u 85% pacientů. Opakovaná měření (po 2-3 měsících) se dají použít ke kontrole léčby.
Opakovaný nárůst hladiny (min. 2x) by měl vést k důvodnému podezření, že onemocnění na podanou léčbu nereaguje.
CA 19-9 reflektuje změny poněkud hůře než CEA.


Ad C) Prognóza
Zvýšené či vysoké předoperační hodnoty upozorňují na možné vyšší stádium a tím i obecně horší prognózu.
Estrogenové receptory (ER) a progesteronové receptory (PgR) stanovované imunohistochemicky
či v cytosolu mají význam pro indikaci k hormonální terapii u maligních onemocnění prsu.
Existuje celá řada dalších látek (Cathepsin-D, PS2-protein), které jsou předmětem intenzivního výzkumu za účelem prognózy chování nádorového onemocnění.


Ad D) Dlouhodobé sledování s cílem včasného záchytu progrese onemocnění a generalizace



Pomocí pravidelného vyšetřování nádorových markerů lze zachytit metastázy 4 až 6 měsíců před klinickými projevy.

Doporučené časové intervaly kontrolních odběrů dle WHO jsou 1. rok 1x měsíčně, 2. rok 1x za 2 měsíce, 3. rok 1x za 3 měsíce. Příležitostné indikování a vyšetřování nádorových markerů není smysluplné. Nejdůležitější pro hodnocení nádorových markerů je dynamika změn nádorových markerů nikoliv absolutní hodnoty hladin.
U diagnóz s krátkodobým přežitím (karcinom jícnu) nebo tam, kde nádorové markery nedosahují dostatečné senzitivity (maligní onemocnění ledvin) je třeba zvážit smysluplnost dlouhodobého sledování pomocí nádorových markerů.

U jednotlivých malignit rozlišujeme vždy
markery hlavní, vedlejší a doplňkové.
Hlavní marker - je to marker první volby s vysokou senzitivitou a specificitou pro daný druh nádoru.
Vedlejší marker - je to marker druhé volby, který se stanovuje zpravidla paralelně s markerem první volby. Má menší senzitivitu a specificitu pro daný nádor, ale v kombinaci s hlavním markerem zvýší záchyt příslušného tumoru.
Doplňkový marker - má většinou poměrně nízkou senzitivitu a specificitu pro detekci maligního onemocnění, ale bývá specifický pro konkrétní orgán (tedy může mít vysokou orgánovou specifitu). Kromě toho jeho pozitivita bývá signálem generalizace tumoru.

Tabulka kombinací nádorových markerů

---

Lokalizace		M a r k e r
nádoru	Hlavní	Vedlejší	Doplňkový
Ca žaludku	CA 72-4, CEA	TK nebo TPA
Kolorektální Ca	CEA, CA 19-9	TPA	TK
Ca pankreatu	CA 19-9, CA 50	CEA	AFP
Ca žlučníku a žl. cest	CA 19-9	AFP	TK nebo TPA
Metastázy do jater	CA 19-9, CEA, AFP	TK
Malobuněčný Ca plic	NSE	TK nebo TPA
Ostatní Ca plic	CYFRA 21-1, SCC, CEA	TK nebo TPA
Ca prsu	CA 15-3, TPA, TK	CEA
Chorioepiteliom	b‑hCG	TK
Mola hydatidóza	b‑hCG
Teratom	AFP, b‑hCG
Ca vaječníku	CA 125, CA 72-4
Ca těla dělohy	CA 125, CYFRA 21-1
Ca děložního čípku	SCC, CYFRA 21-1
Ca prostaty	PSA, fPSA	TK
Ca varlete	AFP, b‑hCG	NSE, TK
Ca moč. měchýře	TPA v moči, CEA, CYFRA 21-1	TK
Neuroblastom	NSE
Maligní melanom	NSE, TK
Feochromocytom	NSE
Karcinoid	NSE
Leukémie	B2M, TK
Maligní lymfom	B2M, TK

Odkazy

Klinická biochemie

Programy k hodnocení tu markerů

CRACTES (Cancer Recurrence, Analysis, Correlation, Testing and Statistics)

Tento program je schopný na základě výsledků 3 předcházejících měření nádorových markerů (ev. i jiných parametrů) v doporučených intervalech (ne delších než 3 měsíce) porovnáváním s údaji ve své databázi predikovat další vývoj hodnot těchto parametrů pro sledovaného nemocného a stanovit u něho pravděpodobnost návratu choroby nebo její progrese na dalších 4-6 měsíců. Umožňuje i zobrazení výsledků v grafické podobě a formou tisku konzultačního listu. Podobným způsobem, na základě vyhodnocení strmosti poklesu hladin sérových markerů, může lékař velmi rychle získat informaci o účinnosti podávané terapie, případně o vhodnosti její změny. 

BIANTA (Bayesian Intelligent Associative Network for Tumor Analysis), 

který na základě vyšetření nádorových markerů, věku a pohlaví nemocného a epidemiologických onkologických údajů pomáhá hledat primární nádor při průkazu metastáz neznámého původu.